COVID-19是由「SARS-CoV-2」感染引起的高度傳染性疾病。
據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)全球累計(jì)報(bào)告逾5.74億名次確診病例，已經(jīng)造成超過639.5萬名患者死亡。
SARS-CoV-2進(jìn)入機(jī)體后，通過Spike蛋白與呼吸道上皮細(xì)胞的受體ACE2和共同受體TMPRSS2結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，然后大量復(fù)制并向下呼吸道遷移感染進(jìn)入肺泡細(xì)胞，SARS-CoV-2的快速持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致肺泡細(xì)胞死亡并引起炎癥反應(yīng)。
不過，宿主體內(nèi)調(diào)控SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制尚不清楚。
「APOE ε4等位基因」是阿爾茨海默?。ˋD）和心血管疾病的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。
我國正常人群中約有20%攜帶「APOE ε4」等位基因。
研究表明攜帶兩個拷貝「APOE ε4」的人患AD的風(fēng)險(xiǎn)比攜帶兩個拷貝APOE ε3的人高15倍（超過90%的可能性會得AD），攜帶一個拷貝APOE ε4的人患AD風(fēng)險(xiǎn)提高4倍。
最近的流行病學(xué)分析表明APOE ε4基因型的人群SARS-CoV-2的感染率和重癥率顯著增加。但是APOE及APOE ε4基因如何影響SARS-CoV-2感染的分子機(jī)制仍不清楚。
2022年8月1日，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院王占祥教授和許華曦教授團(tuán)隊(duì)在Springer Nature出版社旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：38.104）上以廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院為第一單位及最后通訊作者單位發(fā)表了題為“APOE interacts with ACE2 inhibiting SARS-CoV-2 cellular entry and inflammation in COVID-19 patients”的研究論文。
首次報(bào)道APOE會與SARS-CoV-2的受體ACE2結(jié)合，并阻礙SARS-CoV-2上的Spike蛋白與ACE2的結(jié)合，從而抑制SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞。
重要的是，與APOE3相比，APOE4對ACE2/Spike相互作用的影響更小，且攜帶APOE ε4的COVID-19病人炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重。
該研究為APOE ε4攜帶者COVID-19 感染率和疾病嚴(yán)重程度更高提供了可能的解釋，揭示了遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因調(diào)控COVID-19的新機(jī)制。
研究人員首先檢測了COVID-19 患者血清中的APOE 和細(xì)胞因子/趨化因子水平，發(fā)現(xiàn)APOE濃度與GRO（生長調(diào)節(jié)蛋白）-α、M-CSF（巨噬細(xì)胞集落刺激因子）、MIF（巨噬細(xì)胞遷移抑制因子）、TRAIL（腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體），IL（白細(xì)胞介素）-2，IL-8和IL-15等炎癥因子的水平呈負(fù)相關(guān)，這些結(jié)果提示APOE可能會抑制 SARS-CoV-2誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。
SARS-CoV-2 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與病毒的細(xì)胞載量相關(guān)。
通過穩(wěn)定過表達(dá)人源ACE2的細(xì)胞系和SARS-Cov-2假病毒系統(tǒng)，研究者發(fā)現(xiàn)APOE3會以劑量依賴的方式減少 293T-ACE2 細(xì)胞中 SARS-CoV-2 假病毒的數(shù)量。
通過多種蛋白質(zhì)相互作用的研究技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)APOE3能與ACE2相互作用，且ACE2上與APOE相互作用的關(guān)鍵區(qū)域正是ACE2/Spike 結(jié)合所必需的鋅指肽酶結(jié)構(gòu)域。
接下來，研究者通過超分辨顯微技術(shù)和免疫電鏡方法證明 APOE3與 ACE2 的相互作用抑制了Spike 蛋白與細(xì)胞表面ACE2 受體的結(jié)合。
隨后，研究者比較了不同APOE亞型對SARS-CoV-2感染的影響。
體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明APOE4也能通過阻礙 ACE2/Spike 的相互作用從而抑制 SARS-CoV-2 假病毒進(jìn)入細(xì)胞，但與 APOE3 相比，其抑制作用較弱。
生物膜干涉分析的結(jié)果顯示APOE3和APOE4與ACE2具有相近的親和力。
由于APOE4的構(gòu)象比APOE3更加緊湊，因此研究者推測，與APOE3/ACE2復(fù)合物相比，APOE4/ACE2復(fù)合物呈現(xiàn)更小的空間障礙，對Spike 與 ACE2 結(jié)合的抑制作用較弱 （圖1）。
圖1. APOE介導(dǎo)SARS-CoV-2感染調(diào)控示意圖
最后，研究者對142 名中國COVID-19 患者的隊(duì)列進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其中71.83% 為 APOE ε3攜帶者，28.17% 為APOE ε4 攜帶者，攜帶APOE ε4的COVID-19 患者的血清炎癥因子顯著增加，提示APOE ε4 等位基因增加SARS-CoV-2的感染率并加重其引發(fā)的炎癥反應(yīng)。
本研究的重要意義在于首次闡明了AD和衰老最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子APOE調(diào)控SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制，同時(shí)首次從分子機(jī)理層面解析了為何占人群近20%的APOE ε4人群具有較高SARS-CoV-2的感染幾率，為預(yù)防和治療COVID-19提供了新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。
該研究工作由廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院王占祥、許華曦、趙穎俊教授和重慶醫(yī)科大學(xué)黃愛龍教授等多個課題組合作完成。廈門大學(xué)張鴻聲、博士生邵琳、林志豪、袁輝龍以及重慶醫(yī)科大學(xué)龍泉鑫研究員完成主要實(shí)驗(yàn)工作，為文章的共同第一作者。
廈門大學(xué)附屬一醫(yī)院馬琪林和張?jiān)莆浣淌谠谘芯窟^程中給予大力幫助和支持。
本研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的資助和支持。
原文鏈接
http://APOE interacts with ACE2 inhibiting SARS-CoV-2 cellular entry and inflammation in COVID-19 patients | Signal Transduction and Targeted Therapy (nature.com)?
