2024年5月29日，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科陳皓鋆團(tuán)隊(duì)在藥學(xué)綜合性學(xué)術(shù)期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（JCR Q1區(qū)，IF=14.7）正式發(fā)表了題為“Safety, dosimetry, and efficacy of an optimized long-acting somatostatin analog for peptide receptor radionuclide therapy in metastatic neuroendocrine tumors: From preclinical testing to first-in-human study”的一項(xiàng)臨床轉(zhuǎn)化研究。該項(xiàng)研究首次評(píng)價(jià)了¹⁷⁷Lu標(biāo)記經(jīng)伊文氏藍(lán)（EB）修飾的長(zhǎng)半衰期生長(zhǎng)抑素類似物DOTATATE（¹⁷⁷Lu-LNC1010）在手術(shù)無(wú)法切除且經(jīng)SSA/TKI藥物治療后仍進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的應(yīng)用，其主要研究目的為探索¹⁷⁷Lu-LNC1010的劑量學(xué)、安全性及初步療效。廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科&閩南PET中心郭崴、陳羽航及新加坡國(guó)立大學(xué)文雪君博士為該論文的共同第一作者；廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科&閩南PET中心的陳皓鋆教授，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科繆蔚冰教授、新加坡國(guó)立大學(xué)的陳小元、張靜靜教授為該項(xiàng)工作的通訊作者。廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科&閩南PET中心為該論文的第一單位及最后通訊單位。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.022

Guo W, Wen X, Chen Y, Zhao T, Liu J, Tao Y, Fu H, Wang H, Xu W, Pang Y, Zhao L, Huang J, Xu P, Guo Z, Miao W*, Zhang J*, Chen X*, Chen H*. Safety, dosimetry, and efficacy of an optimized long-acting somatostatin analog for peptide receptor radionuclide therapy in metastatic neuroendocrine tumors: From preclinical testing to first-in-human study, Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.022

研究?jī)?nèi)容介紹

近年來(lái)，肽受體放射性核素治療（PRRT）在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的治療領(lǐng)域迅速發(fā)展。PRRT療法是將治療性放射性核素標(biāo)記在腫瘤靶向多肽上，通過(guò)多肽與瘤細(xì)胞膜上生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）結(jié)合并進(jìn)一步內(nèi)化至細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮放射性核素射線局部照射能力，破壞DNA達(dá)到殺傷腫瘤目的。PRRT藥物¹⁷⁷Lu-DOTATATE（Lutathera）已獲得歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療SSTR2陽(yáng)性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）。然而DOTATATE小分子配體因其在血液中清除速度快，腫瘤中滯留時(shí)間較短，其治療效果受到一定限制。通過(guò)對(duì)TATE結(jié)構(gòu)進(jìn)行直接修飾，提高腫瘤攝取和滯留，同時(shí)減少在非靶組織中的聚集，是提高放射性藥物療效的有效手段。

研究證實(shí)，與血清白蛋白的結(jié)合能顯著延長(zhǎng)短半衰期小分子藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，有效的改善了其藥代動(dòng)力學(xué)特性。Evans Blue（EB，中文譯做伊文思藍(lán)）是一種偶氮染料，由于其與血漿白蛋白具有很高的親和力，因此成為生理及臨床研究中的一項(xiàng)重要工具。前期研究發(fā)現(xiàn)，EB配合物作為分子載體首先與治療性藥物相結(jié)合，經(jīng)靜脈注射入機(jī)體后，能迅速與血漿中的白蛋白結(jié)合，形成“白蛋白-EB-治療藥物”的三合體。該三合體能使靶向藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間大幅度延長(zhǎng)。同時(shí)，由于該探針在血液中清除緩慢，以較小的藥物劑量就能達(dá)到理想藥效，并可降低放射性藥物對(duì)腎功能的損傷。北京協(xié)和醫(yī)院朱朝暉教授課題組前期結(jié)果提示，¹⁷⁷Lu標(biāo)記EB修飾SSTR2激動(dòng)劑DOTATATE （¹⁷⁷Lu-EB-TATE）在臨床前及臨床研究中表現(xiàn)出了較¹⁷⁷Lu-DOTATATE更高的腫瘤攝取及吸收劑量、更持久的腫瘤滯留時(shí)間。然而，前期研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過(guò)多個(gè)治療周期后，高劑量組(3.7 GBq/周期)患者的疾病控制率(DCR)卻低于中劑量組(2.2 GBq/周期)，患者治療效果并未隨著藥物劑量增高而增加。因此，繼續(xù)優(yōu)化¹⁷⁷Lu-EB-TATE的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，進(jìn)一步增加放射性藥物在靶病變中的吸收劑量并減少其在非靶組織中的滯留，對(duì)于提高放射性藥物的臨床療效具有重大意義。

本研究中，本研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種經(jīng)EB修飾的新型長(zhǎng)循環(huán)SSTR2靶向分子，命名為¹⁷⁷Lu-LNC1010，作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的內(nèi)照射靶向治療放射性藥物。在這種新型靶向藥物中，通過(guò)聚乙二醇鏈（PEG）替換原本的馬來(lái)酰亞胺-硫基團(tuán)，以提高¹⁷⁷Lu-EB-TATE的體內(nèi)穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特性。在對(duì)¹⁷⁷Lu-LNC1010進(jìn)行了臨床前的體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)生物學(xué)評(píng)估后，我們?cè)谕砥?/span>/轉(zhuǎn)移性SSTR2陽(yáng)性NET患者中開(kāi)展了首次人體臨床研究，主要目的是探究¹⁷⁷Lu-LNC1010在人體的劑量學(xué)、安全性及初步療效。

圖 1. 本研究的創(chuàng)新性及臨床科學(xué)意義：LNC1010是一種基于¹⁷⁷Lu的靶向生長(zhǎng)抑素受體2（SSTR）的放射性治療藥物，放射性藥物配體中同樣引入了伊文思藍(lán)（Evans blue, EB），通過(guò)結(jié)合EB和改變連接子來(lái)進(jìn)一步改善藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，從而大大增強(qiáng)了多肽-受體放射性核素靶向治療（PRRT）的效果

圖 2 臨床前的評(píng)估顯示，⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-LNC1010與⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTATATE均表現(xiàn)出對(duì)生長(zhǎng)抑素受體2（SSTR2）的高度特異性親和力。在 AR42J 腫瘤異種移植模型中¹⁷⁷Lu-LNC1010顯示出比¹⁷⁷Lu-DOTATATE更高的腫瘤攝取及更持久的腫瘤滯留時(shí)間。

隨后，我們首次在進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性NET患者中進(jìn)行了¹⁷⁷Lu-LNC1010的人體劑量遞增研究，研究設(shè)計(jì)采用經(jīng)典的3+3劑量遞增模式（圖3），每周期的治療間隔時(shí)間為8周，每例患者共接受2周期治療。最終本研究共入組12例NET患者，分別為A組2.22 GBq/周期（60mCi）3例，B組3.33 GBq/周期（90mCi）6例，及C組4.99 GBq/周期（135mCi） 3例。治療結(jié)果顯示，所有患者對(duì)¹⁷⁷Lu-LNC1010的耐受性良好，4例患者(4/12，33%)觀察到輕度的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為G1期腹痛(2/12，17%)、G1期嘔吐(1/12，8%)和G2期乏力(1/12，8%)，這些不良反應(yīng)均在下一個(gè)治療周期前消失。83%的患者(10/12)觀察到與¹⁷⁷Lu-LNC1010治療相關(guān)的亞急性血液學(xué)毒性，其中出現(xiàn)G3/G4血液毒性的患者占3例(3/12，25%)。1例出現(xiàn)在3.33 GBq治療組，因此該組額外新納入3例患者，且新入組的3例患者中再無(wú)G3以上的不良事件（AE）出現(xiàn)，因此治療劑量爬坡至更高劑量水平的C組（4.99 GBq/周期）。在C組中，2例患者出現(xiàn)G3/G4血液學(xué)毒性，因此劑量爬坡終止。基于以上數(shù)據(jù)，未來(lái)II期臨床試驗(yàn)的推薦劑量為3.33 GBq/周期。此外，治療期間，所有患者未觀察到與 ¹⁷⁷Lu-LNC1010 或 ¹⁷⁷Lu-EB-TATE 相關(guān)的任何級(jí)別的腎毒性。

在¹⁷⁷Lu-LNC1010給藥后的168小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的全身平面掃描中（圖4），所有患者的腫瘤病灶均顯示出顯著的¹⁷⁷Lu-LNC1010放射性攝取以及在腫瘤內(nèi)的持續(xù)滯留，且本底攝取極低。劑量學(xué)結(jié)果顯示，¹⁷⁷Lu-LNC1010的全身平均有效劑量以及脾臟、肝臟、腎臟、紅骨髓、胰腺和膀胱等關(guān)鍵器官的吸收輻射劑量與¹⁷⁷Lu-EB-TATE相當(dāng)，沒(méi)有顯著差異。然而，值得注意的是，¹⁷⁷Lu-LNC1010在轉(zhuǎn)移灶的吸收劑量及腫瘤滯留時(shí)間高于¹⁷⁷Lu-EB-TATE。具體而言，¹⁷⁷Lu-LNC1010在所有腫瘤病灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶及肝臟轉(zhuǎn)移灶中的輻射劑量分別較¹⁷⁷Lu-EB-TATE高出3.0倍、2.7倍和4.0倍。基于以上劑量學(xué)結(jié)果，兩周期的¹⁷⁷Lu-LNC1010 PRRT已顯示出初步療效（典型病例如圖5），其中5例（42%）患者達(dá)到部分緩解（PR），5例（42%）患者疾病穩(wěn)定（SD），而2例（18%）患者治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DCR）達(dá)到83%，總緩解率（ORR）為42%?；谝陨辖Y(jié)果，¹⁷⁷Lu-LNC1010未來(lái)有望對(duì)轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展期NET患者提供新的治療策略。其抗腫瘤療效有待將來(lái)大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究的報(bào)道。

　該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、福建省衛(wèi)健委中青年科研重大項(xiàng)目、福建省杰出青年科學(xué)基金的支持。

圖 3. 應(yīng)用¹⁷⁷Lu-LNC1010進(jìn)行“3+3”劑量遞增PRRT研究設(shè)計(jì)

圖4. 三例接受不同治療劑量的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）患者，注射后 1 小時(shí)至 168 小時(shí)的全身平面掃描（WBS）圖。藥物注射 1 小時(shí)后，血液池中¹⁷⁷Lu-LNC1010表現(xiàn)出相對(duì)較高的攝取；在4-168H的連續(xù)成像中，NET轉(zhuǎn)移病灶對(duì) ¹⁷⁷Lu-LNC1010 有持續(xù)增高的攝取，經(jīng)過(guò)168H后仍未見(jiàn)減低；同時(shí)¹⁷⁷Lu-LNC1010在正常組織的攝取逐漸減低。

圖5. 典型代表性圖像：三例胰腺NET患者（術(shù)后多發(fā)肝轉(zhuǎn)移）接受 2 療程 ¹⁷⁷Lu-LNC1010 PRRT治療后，大部分轉(zhuǎn)移病灶較基線明顯縮小，部分病灶消失；根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，三例患者均被判定為部分緩解（PR）。

作者簡(jiǎn)介

通訊作者：

陳皓鋆，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師，副教授，博士生導(dǎo)師；研究方向?yàn)楹酸t(yī)學(xué)顯像及治療的臨床轉(zhuǎn)化。擔(dān)任核醫(yī)學(xué)頂刊J Nucl Med編委、 Eur J Nucl Med Mol Imaging編委、《中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志》編委；主持國(guó)家自然科學(xué)基金、福建省杰出青年科學(xué)基金、福建省衛(wèi)健委重大項(xiàng)目等研究課題6項(xiàng)；入選中國(guó)研究型醫(yī)院評(píng)價(jià)遴選“研究型人才”、福建省衛(wèi)健委“高層次領(lǐng)軍人才”；榮獲中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)“希望之星”、北美核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(huì)“青年科學(xué)家”獎(jiǎng)（SNMMI Ones to Watch，全球30名）。以第一/通訊作者在Clin Cancer Res、Radiology、J Nucl Med、Signal Transduction and Targeted Therapy 等行業(yè)頂刊發(fā)表SCI論文40余篇，累計(jì)被引3098次，H-index 28；以第一發(fā)明人獲國(guó)家發(fā)明專利3項(xiàng)、美國(guó)發(fā)明專利1項(xiàng)；獲福建省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)（第一完成人）、廈門市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（第一完成人）、上海市醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)（第二完成人）。

第一作者：

郭崴，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。現(xiàn)任中國(guó)核協(xié)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)科普教育委員會(huì)青年委員、福建省醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)單光子學(xué)組委員會(huì)委員。主要研究方向?yàn)楹酸t(yī)學(xué)分子影像及核素診療一體化，使用β射線發(fā)射體Lu-177 標(biāo)記的多肽或小分子進(jìn)行放射性核素治療。先后以第一作者及通訊作者在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域及放射性領(lǐng)域期刊（包括《Radiology》，《European Journal Of Nuclear Medicine And Molecular Imaging》等）發(fā)表高分SCI論文共計(jì)6篇，IF高達(dá)50分，并發(fā)表Radiology封面文章；另以第一作者在《中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志》發(fā)表學(xué)術(shù)論文2篇；研究成果多次在全國(guó)會(huì)議及國(guó)際SNMMI會(huì)議上匯報(bào)；獨(dú)立主持國(guó)家自然科學(xué)基金課題1項(xiàng)，并參與國(guó)家自然科學(xué)基金課題多項(xiàng)。參與1項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利，6項(xiàng)使用新型專利?，F(xiàn)主要從事核醫(yī)學(xué)核素治療、影像診斷及核醫(yī)學(xué)教學(xué)及科研工作。