2023年4月3日，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院葉峰課題組與廈門大學(xué)劉文課題組聯(lián)合在在中科院1區(qū)TOP期刊The EMBO Journal（IF：14.05）雜志上發(fā)表題為“CircPVT1 promotes ER-positive breast tumorigenesis and drug resistance by targeting ESR1 and MAVS”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA circPVT1在乳腺癌中高表達(dá)，通過靶向ESR1 mRNA和MAVS蛋白雙重作用機(jī)制促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展。
乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，嚴(yán)重威脅女性的健康。雌激素受體（Estrogen receptor, ER）陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的70%，雌激素（Estrogen, E2）水平紊亂誘導(dǎo)的ER靶基因的異常激活是該亞型乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因素之一。靶向 ER 及上游通路的治療被稱作內(nèi)分泌治療，是 ER 陽性乳腺癌最主要的治療手段。?然而，ER 陽性乳腺癌患者中存在一部分原發(fā)耐藥，或者經(jīng)過長程或多線的內(nèi)分泌治療之后出現(xiàn)獲得性耐藥的難題。?環(huán)狀 RNA（circular RNA，circRNA） 被報(bào)道在生物體的生長發(fā)育和疾病的發(fā)生發(fā)展等過程中發(fā)揮了重要的功能，其中circPVT1被報(bào)道在多種癌癥中異常表達(dá)，并參與了癌癥的發(fā)生發(fā)展。然而，circPVT1在ER陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展及耐藥復(fù)發(fā)中的功能和作用機(jī)制尚不明確。
該研究首先篩選、鑒定了乳腺癌細(xì)胞系MCF7細(xì)胞中高表達(dá)的環(huán)狀RNA。通過功能實(shí)驗(yàn)確定了對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長起關(guān)鍵作用的環(huán)狀RNA，其中circPVT1顯著促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的生長和成瘤能力。進(jìn)一步通過乳腺癌臨床樣本檢測(cè)到circPVT1在癌癥樣本中高表達(dá)。CircPVT1由非編碼RNA PVT1的2號(hào)外顯子成環(huán)形成，并且高度富集在細(xì)胞質(zhì)中。聚焦于ER陽性乳腺癌，RNA-seq測(cè)序分析表明circPVT1正調(diào)控了ERα靶基因的表達(dá)。進(jìn)一步通過競(jìng)爭性內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA, ceRNA）網(wǎng)絡(luò)分析表明circPVT1通過競(jìng)爭結(jié)合miR-181a-2-3p穩(wěn)定ESR1 mRNA，從而促進(jìn)ERα蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)ERα下游靶基因的表達(dá)。ERα靶基因激活與細(xì)胞周期、細(xì)胞生長、代謝和耐藥等密切相關(guān)。另一方面，circPVT1負(fù)調(diào)控了I型干擾素相關(guān)基因的表達(dá)。機(jī)制探究表明，circPVT1通過與MAVS相互作用破壞RIGI-MAVS復(fù)合物的形成，抑制MAVS下游I型干擾素信號(hào)通路激活，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。綜上，circPVT1通過競(jìng)爭性內(nèi)源性RNA和蛋白腳手架雙重作用機(jī)制促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。研究人員進(jìn)而設(shè)計(jì)了靶向circPVT1的反義寡核苷酸藥物（Anti-sense oligonucleotides，ASO），證明其有效抑制了乳腺癌細(xì)胞和腫瘤的生長。
模式圖：CircPVT1競(jìng)爭性結(jié)合miR-181a-2-3p促進(jìn)ESR1表達(dá)以及結(jié)合MAVS抑制I型干擾素通路激活，促進(jìn)ER陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的雙重作用機(jī)制。
本研究揭示了乳腺癌中高表達(dá)的環(huán)狀RNA circPVT1通過競(jìng)爭性內(nèi)源性RNA和蛋白腳手架促進(jìn)癌癥發(fā)生的雙重作用機(jī)理，證明靶向circPVT1能有效抑制乳腺癌的生長。為乳腺癌的治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略。
葉峰教授和劉文教授為本文的共同通訊作者，由廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院和廈門大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士后易佳和劉文課題組博士研究生王雷為本文的共同第一作者。
