近期，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院寧萬山科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名期刊《Circulation-Heart Failure》（中科院一區(qū)，IF=8.4）發(fā)表了題為“Succinylation of SERCA2a at K352 Promotes Its Ubiquitinoylation and Degradation by Proteasomes in Sepsis-Induced Heart Dysfunction”的重要研究成果。該研究系統(tǒng)闡明了蛋白質(zhì)琥珀酰化修飾在膿毒癥心肌功能障礙（Sepsis-induced Myocardial Dysfunction, SIMD）中的關(guān)鍵作用，創(chuàng)新性揭示了SERCA2a蛋白K352位點(diǎn)琥珀?；ㄟ^促進(jìn)其泛素化降解導(dǎo)致心肌損傷的分子機(jī)制，為膿毒癥心肌損傷的臨床干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)通過高精度質(zhì)譜技術(shù)，在膿毒癥大鼠心肌組織中鑒定到10,324個(gè)琥珀?；揎椢稽c(diǎn)，其中1,042個(gè)位點(diǎn)呈現(xiàn)顯著差異表達(dá)。人工智能驅(qū)動(dòng)的功能預(yù)測(cè)模型（pFKsucc）結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，首次發(fā)現(xiàn)SERCA2a（心肌肌漿網(wǎng)鈣泵）K352位點(diǎn)的琥珀?；揎検菍?dǎo)致心肌收縮功能障礙的關(guān)鍵分子事件。

研究揭示膿毒癥條件下，SERCA2a K352位點(diǎn)的琥珀?；揎椡ㄟ^促進(jìn)K48連接型泛素化鏈的形成，加速其被蛋白酶體降解（圖1）。這一發(fā)現(xiàn)首次建立了琥珀?；揎椗c心肌鈣循環(huán)紊亂的直接聯(lián)系，為理解膿毒癥心肌損傷的分子機(jī)制提供了全新視角。

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)去乙?；?/span>SIRT2可作為SERCA2a的去琥珀酰化酶，通過特異性去除K352位點(diǎn)的琥珀?；揎棧@著恢復(fù)SERCA2a蛋白穩(wěn)定性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，靶向干預(yù)該位點(diǎn)可顯著改善膿毒癥模型的心肌收縮功能，為臨床治療帶來新希望。

圖1. SERCA2a K352琥珀?；揎椀姆肿訖C(jī)制與治療策略

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院張鐵凝、廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院寧萬山為本論文的共同通訊作者。本研究獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和遼寧省科學(xué)技術(shù)重大專項(xiàng)等多項(xiàng)項(xiàng)目資助。

寧萬山，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院副研究員，福建省高層次人才、廈門市高層次人才和廈門市“青鷺英才”優(yōu)培計(jì)劃引進(jìn)人才。近年來，以第一/通訊作者身份在Immunity、Nature Biomedical Engineering、National Science Review、Nucleic Acids Research、Circulation Research、Theranostics和Cardiovascular Diabetology等高水平國(guó)際期刊發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文21篇，獲授權(quán)發(fā)明專利13項(xiàng)，軟件著作權(quán)2項(xiàng)。主持國(guó)家級(jí)項(xiàng)目3項(xiàng)，主持福建省項(xiàng)目1項(xiàng)，參與多項(xiàng)國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目。