在本月初，藥學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊 J Control Release封面刊登了本院核醫(yī)學(xué)科黃勁雄主任團(tuán)隊(duì)關(guān)于放射性碘標(biāo)記FAP靶向探針的相關(guān)研究成果，為IPBA修飾探針工具箱再添新成員。
成纖維激活蛋白（FAP）作為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）中具有代表性的生物標(biāo)志物，在以組織重塑為特征的疾病損傷或者癌癥中過(guò)表達(dá)，是非常有前景的診療靶點(diǎn)。而目前，血液清除快，腫瘤滯留相對(duì)不足等缺點(diǎn)阻礙了FAP靶向放射性探針在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。因此如何改善放射性標(biāo)記探針的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，提高腫瘤攝取，減少非靶器官滯留，成為該領(lǐng)域亟待解決的問題。
放射性碘擁有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其同位素種類較多（I-123、I-124、I-125、I-131等），而有關(guān)放射性碘標(biāo)記 FAPI 的報(bào)道較少。開發(fā)此類探針不但要克服體內(nèi)不穩(wěn)定而產(chǎn)生的脫碘問題，還需要具備較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。將白蛋白親和基團(tuán)IPBA引入放射性配體已被證明是增強(qiáng)腫瘤攝取和延長(zhǎng)放射性藥物滯留的有效策略。課題組之前的工作已報(bào)道了關(guān)于IPBA結(jié)構(gòu)修飾的FAP靶向放射性示蹤劑的相關(guān)研究，其體現(xiàn)出更持久的血液循環(huán)及更高的腫瘤攝?。ㄏ嚓P(guān)文獻(xiàn)1）。而由于IPBA 部分的獨(dú)特特征，使其能夠很方便地被用于開發(fā)新型放射性碘標(biāo)記FAP靶向衍生物，同時(shí)擁有體內(nèi)白蛋白親和特性。
基于此，該研究旨在開發(fā)一種標(biāo)記方法簡(jiǎn)單、特異性高、藥代動(dòng)力學(xué)效果優(yōu)良的FAP靶向探針，實(shí)現(xiàn)癌癥早期診斷和治療。通過(guò)偶聯(lián)FAP靶向基團(tuán)、4-（對(duì)碘苯基）丁酸（IPBA）以及親水片段，設(shè)計(jì)合成了四種新型的FAP靶向放射性碘標(biāo)記探針[131I]IPB-FAPI、[131I]IPB-FAPI-A1、[131I]IPB-FAPI-A3和 [131I]FSDD3I。所得到的四種探針在生理鹽水和血清中均能保持良好的穩(wěn)定性。親水性的天冬氨酸連接子和DOTA的修飾讓FAPI探針[131I]FSDD3I水溶性得到極大程度的改善（LogD值從IPB-FAPI的1.95逐步改善到[131I]FSDD3I的-2.05）。四個(gè)FAPI探針對(duì)FAP蛋白親和力都在納摩爾級(jí)別（IC50值為4.84 nM~11.5 nM），而對(duì)人血清白蛋白親和力都在微摩爾級(jí)別（Kd值為2.81 μM~ 8.21 μM）。
通過(guò)SPECT 顯像和生物分布測(cè)定放射性示蹤劑在FAP 陽(yáng)性HT-1080 荷瘤小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。[131I]IPB-FAPI-A1和[131I]IPB-FAPI-A3雖然提高了親水性，但探針大部分經(jīng)過(guò)肝腸代謝使腫瘤攝取降低。[131I]FSDD3I在注射后1 h快速靶向腫瘤，在腫瘤中蓄積達(dá)28.95±4.64%ID/g，在注射后4 h進(jìn)一步達(dá)到峰值。且該探針在非靶部位本底較低，因此在SPECT 成像中具有良好的靶與非靶比。在后續(xù)靶向放射性治療中，與生理鹽水組相比，[131I]FSDD3I組顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了中位生存期，并且具有較好的生物安全性。
綜上所述，[131I]FSDD3I表現(xiàn)出優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特性和腫瘤攝取，基于該探針的腫瘤診療研究具有創(chuàng)新意義和轉(zhuǎn)化潛力。
