PD-1抑制劑與放療聯(lián)合同時予GM-CSf三者具有協(xié)同作用，可能進一步提高療效。這三者協(xié)同目前稱為布拉格治療1.0版本，目前已在國內(nèi)多家大型醫(yī)學中心開展，本項目又加入呋喹替尼這一抗血管生成的靶向藥物，有望進一步提高治療療效，這一技術(shù)尚未見太多報道，在國內(nèi)外處于新技術(shù)范疇。

臨床應(yīng)用意義、適應(yīng)癥和禁忌癥：

GM-CSF可誘導(dǎo)來源于骨髓前體細胞的樹突狀細胞分化為不同的亞群，能夠促進樹突性細胞的成熟；放療本身對腫瘤具有殺傷作用，在多個臨床研究中發(fā)現(xiàn)還有增敏免疫治療的作用。此外，放療聯(lián)合GM-CSF能引發(fā)遠隔效應(yīng)，并且能夠促進炎癥反應(yīng)相關(guān)因子和細胞向非照射區(qū)募集、活化，PD-1抑制劑可以逆轉(zhuǎn)獲得性放療抵抗，呋喹替尼是抗血管生成的靶向藥物，因此PD-1抑制劑、呋喹替尼與放療聯(lián)合同時予GM-CSf四者具有協(xié)同作用，可能進一步提高療效。

適應(yīng)癥：組織病理學檢查確診的不可切除的晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。既往接受過二線標準治療方案失敗的患者。

禁忌癥：無法耐受免疫治療、放療、抗血管靶向治療的患者。

療效判定標準：采用RECIST1.1標準評估療效。

評價方法：利用影像學檢查評價。

有效性：GM-CSF可誘導(dǎo)來源于骨髓前體細胞的樹突狀細胞分化為不同的亞群，能夠促進樹突性細胞的成熟；放療本身對腫瘤具有殺傷作用，在多個臨床研究中發(fā)現(xiàn)還有增敏免疫治療的作用。此外，放療聯(lián)合GM-CSF能引發(fā)遠隔效應(yīng)，并且能夠促進炎癥反應(yīng)相關(guān)因子和細胞向非照射區(qū)募集、活化，PD-1抑制劑可以逆轉(zhuǎn)獲得性放療抵抗，呋喹替尼是抗血管生成的靶向藥物，因此PD-1抑制劑、呋喹替尼與放療聯(lián)合同時予GM-CSf四者具有協(xié)同作用，可能進一步提高療效。

安全性：放療及所使用三種藥物均為正式上市且長期使用的藥物，安全性可靠。

可行性：放療技術(shù)及藥物的可及性均沒有問題，方案可行性很高。

社會效益及經(jīng)濟效益：根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)（GLOBOCAN 2020）估計，2020年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例193.16萬，死亡病例93.52萬，分別位于所有惡性腫瘤的第三位和第二位[1]?！?018 中國腫瘤登記年報》[2]數(shù)據(jù)顯示：2015 年我國腫瘤登記地區(qū)，癌癥總體發(fā)病構(gòu)成 前 五 位 依 次 為 ： 肺 癌 （20.48%）、 胃 癌（10.61%）、結(jié)直腸癌（9.75%）、肝癌（9.67%）和乳腺癌（7.29%），癌癥總體死亡構(gòu)成 前 五 位 依 次 為 ： 肺 癌 （27.16%）、 肝 癌（13.97%）、胃癌（12.73%）、食管癌（8.39%）和結(jié)直腸癌（7.86%）。結(jié)直腸癌在我國已經(jīng)成為發(fā)病率第三位、死亡率第五位的惡性腫瘤。因此如果這項技術(shù)能得到推廣應(yīng)用，將具有極高的社會效益及經(jīng)濟效益。

診療常規(guī)及操作規(guī)范：

簽署知情同意后，接受大分割放療5Gy/day，5天或者8Gy/day，3天，Q3W，一個靶病灶做一至二療程，由研究者決定放療方案；信迪利單抗200mg放療結(jié)束后第一天靜脈輸注給藥，Q3W；呋喹替尼于放療結(jié)束后第一天開始口服，5mg qd,連續(xù)服用2周，停藥1周，Q3W；人粒細胞巨噬細胞刺激因子GM-CSF放療結(jié)束后第一天開始給藥，連續(xù)7-14天（直到白細胞≥40x109/L），200μg皮下注射，Q3W。治療直至疾病進展、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意、開始新的抗腫瘤治療或方案規(guī)定的其他原因終止治療, 信迪利單抗和人粒細胞巨噬細胞刺激因子GM-CSF最長治療時間為24個月。