廈門大學附屬第一醫(yī)院徐兵教授團隊和美國Houston Methodist Hospital易慶教授團隊在血液病頂級雜志Blood上聯(lián)合發(fā)表研究論文“RARγ activation sensitizes human myeloma cells to carfilzomib treatment through OAS-RNase L innate immune pathway”，揭示了傳統(tǒng)老藥全反式維甲酸可以通過激活OAS-RNase L固有免疫途徑克服蛋白酶體抑制劑對多發(fā)性骨髓瘤細胞的耐藥，并詳述其具體分子機制。

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是常見的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，而蛋白酶體抑制劑是治療多發(fā)性骨髓瘤的“基石”藥物，但容易出現(xiàn)耐藥導致復發(fā)難治和疾病進展，克服MM對蛋白酶體抑制劑的耐藥具有十分重要的臨床價值，有望顯著改善MM患者的生存。

研究團隊對1855種美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準的藥物進行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸（ATRA）雖無抗MM活性，但卻可以體外增強蛋白酶體抑制劑對多發(fā)性骨髓瘤細胞的殺傷活性，還可以克服耐藥MM細胞株對蛋白酶體抑制劑的耐藥。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ATRA通過結(jié)合MM細胞上的RARγ受體，進一步激活I(lǐng)型干擾素IFNβ信號傳導，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子1（Interferon Regulatory Factor 1, IRF1）。IRF1與2'-5'寡聚腺苷酸合成酶1(2'-5'-oligoadenylate synthetase , OAS1)基因啟動子結(jié)合，啟動OAS1的轉(zhuǎn)錄。另一方面，蛋白酶體抑制劑可以誘導MM細胞中雙鏈RNA（dsRNA）的聚集。OAS1與蛋白酶體抑制劑誘導的dsRNA結(jié)合后合成2-5A，2-5A結(jié)合并激活核糖核酸酶RNase L并導致該酶降解細胞RNA，最終導致MM細胞凋亡。與ATRA類似，選擇性RARγ激動劑BMS961在體外也能使增敏蛋白酶體抑制劑對MM的殺傷作用。體內(nèi)試驗也證實，ATRA和BMS961都能顯著增強蛋白酶體抑制劑在體內(nèi)對MM的治療效果。

該研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)ATRA以及RARγ激動劑可增強蛋白酶體抑制劑抗MM作用，克服MM對蛋白酶體抑制劑耐藥，且ATRA價格低廉、副作用小，因此，該發(fā)現(xiàn)具有較顯著的臨床應用價值，并為進一步理解蛋白酶體抑制劑抗MM耐藥的新機制提供了重要線索，也為難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了新策略和新思路。

易慶教授團隊的王強博士后、徐兵教授團隊的林志娟副主任醫(yī)師以及易慶教授團隊的王茁博士后為本文的共同第一作者。易慶教授和徐兵教授為本文的共同通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2020009856

（徐兵教授團隊供稿）