近日，廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科及閩南PET中心團隊在醫(yī)學影像領(lǐng)域頂級期刊《Radiology》（JCR Q1區(qū)，IF=29.1）發(fā)表了題為“68Ga Fibroblast Activation Protein Inhibitor PET/CT in the Detection of Metastatic Thyroid Cancer: Comparison with 18F-FDG PET/CT”的研究論著，并獲Radiology官網(wǎng)首頁推薦論文。該研究首次將68Ga-FAPI PET/CT與常規(guī)18F-FDG PET/CT在轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者中進行了前瞻性的頭對頭比較。廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科及閩南PET中心陳皓鋆副主任醫(yī)師為通訊作者，付浩博士為該項工作的第一作者。
研究背景介紹
甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。其中，分化型甲狀腺癌（DTC）是甲狀腺癌最主要的病理分型，對現(xiàn)有治療模式反應好，具有良好的預后。131I治療后全身閃爍掃描（RxWBS）在篩查攝131I的DTC病灶的優(yōu)越性能使其在DTC臨床診療中有著不可撼動的位置。然而，5-15%的DTC以及50%的轉(zhuǎn)移性DTC（mDTC）最終將會發(fā)展為放射性碘難治性甲狀腺癌（RAIR-DTC）。因其失去131I親和性且侵襲性增強，預后較差。對于這部分患者，ATA指南推薦18F-FDG PET/CT進行疾病復發(fā)及轉(zhuǎn)移的評估。但18F-FDG PET/CT對于RAIR-DTC復發(fā)、轉(zhuǎn)移灶診斷敏感性的變異較大，且在甲狀腺球蛋白（Tg）進行性增高而碘掃陰性的這類患者中存在假陰性，使得mDTC的診療更加復雜。
近三年來，68Ga標記成纖維細胞激活蛋白抑制劑（68Ga-FAPI） PET/CT在各種實體瘤中被廣泛應用且得到非常好的結(jié)果。包括筆者團隊在內(nèi)的多項研究也已證實成纖維細胞激活蛋白（FAP）異常表達與甲狀腺癌失分化及侵襲性密切相關(guān)，這提示需要進一步深入研究來驗證68Ga-FAPI PET/CT在mDTC中的應用前景。該研究的目的是評估68Ga‐FAPI PET/CT在mDTC中的臨床應用價值，并與常規(guī)18F-FDG PET/CT進行比較。
研究思路設(shè)計
納排標準：在該研究中，納入了①既往手術(shù)病理確診DTC并接受了131I消融；②隨訪過程中刺激性Tg增高（Tg≥10ng/mL）且球蛋白抗體陰性；③PET掃描前未接受任何治療措施的病人。懷孕或哺乳期、有第二原發(fā)腫瘤、Tg陰性的患者排除出該研究。
研究過程：符合入組要求且接受常規(guī)影像學檢查（頸部超聲、胸部CT、MRI）后，在入組后一周內(nèi)完成68Ga-FAPI PET/CT與18F-FDG PET/CT檢查，患者在已完成的影像學檢查中如有陽性病灶發(fā)現(xiàn)，則接受131I治療，如治療后確診為RAIR-DTC，與患者溝通后按意愿進行TSH抑制治療、靶向治療或局部介入治療。而對于影像學陰性或已確診為RAIR-DTC的患者則繼續(xù)在標準治療流程下進行隨訪（TSH抑制治療或靶向治療）。隨訪時間至少為1年，最后根據(jù)參考標準進行診斷效能評判。
參考診斷標準：病理學為金標準，每個患者取最可疑病灶進行活檢，對于無法獲取病理結(jié)果的患者，依據(jù)臨床隨訪結(jié)果（Tg、臨床檢查、影像學檢查）來驗證PET/CT的發(fā)現(xiàn)。陽性患者的判定標準：臨床檢查和常規(guī)影像學檢查提示轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌且合并下列任意一種情況① 131I、分子靶向治療（TKIs）、125I粒子置入等治療干預后Tg降低；② Tg穩(wěn)定（刺激性Tg＞10ng/mL）；③ 未做任何干預下Tg進行性增高。陰性患者的判定標準：臨床檢查和常規(guī)影像學檢查沒有發(fā)現(xiàn)病灶且患者在隨訪過程中未做干預的情況下Tg自發(fā)地降低并維持在較低水平（刺激性Tg＜10ng/mL）。根據(jù)上述診斷標準將PET/CT結(jié)果分為真陽性、真陰性、假陽性和假陰性。
患者隊列的臨床特征
患者隊列的臨床特征：根據(jù)該研究的納排標準，18位男性及17位女性最終進入該研究，中位年齡為44歲（四分位數(shù)：28-58歲）。平均隨訪時間為12±0.7個月（11-13個月）。其中1例患者入組時已確診RAIR-DTC，10例患者在PET/CT及常規(guī)影像學中均無陽性發(fā)現(xiàn)，這11例患者未接受131I治療。剩余24例患者在進行雙PET/CT檢查后再次接受了131I治療（圖1）。
圖1. 患者篩選流程圖
根據(jù)參考標準，35例患者中有25例最終被判定為存在mDTC，這當中有15例最終得到了病理證實。35例患者中有10例被判斷為無病狀態(tài)。這當中有3例有病理活檢進一步排除，4例常規(guī)影像學隨訪及3例PET/CT隨訪均無陽性發(fā)現(xiàn)。詳情見表1。
表1. 患者臨床病理學特征
68Ga-FAPI與18F-FDG在mDTC中的攝取比較：相較于18F-FDG，68Ga-FAPI在肝臟、心臟、胃腸道及腦組織中本底更低?？傮w而言，68Ga-FAPI在多數(shù)mDTC病灶中的SUVmax要明顯高于18F-FDG（7.03 vs 4.15；P＜0.001)。特別是在頸部側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)、腋窩淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移灶中，68Ga-FAPI的SUVmax要顯著高于18F-FDG（圖2、表2）。
圖2. 18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT 在8例有代表性的mDTC患者中的MIP圖像
表2. 68Ga-FAPI與18F-FDG在mDTC中的攝取比較
視覺評分系統(tǒng)顯示，68Ga-FAPI PET/CT在頸部淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶及肺轉(zhuǎn)移灶中的陽性病灶檢出率優(yōu)于18F-FDG PET/CT（圖3、圖4）。
圖3. 68Ga-FAPI及18F-FDG PET/CT在局部復發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、結(jié)外病灶中檢測優(yōu)略性的視覺評分系統(tǒng)
圖4. 18F-FDG PET/CT在甲狀腺癌局部復發(fā)伴全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的68歲男性中示局部復發(fā)，淋巴結(jié)、肺和胸膜轉(zhuǎn)移灶代謝輕-中度增高。68Ga-FAPI PET/CT示除上述病灶伴異常放射性攝取外，也檢測出更多的病灶?；颊咴陔S后的RxWBS掃描中僅局部復發(fā)及頸部淋巴結(jié)輕度攝131I
圖5. 女，26歲，甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后、131I治療后1年，Tg水平呈進行性增高（最高101 ng/ml）。18F-FDG PET/CT提示雙頸散在小淋巴結(jié)（0.4-0.8cm），代謝不高；68Ga-FAPI PET/CT中頸部淋巴結(jié)顯像劑顯著高于18F-FDG（箭頭），考慮轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可能性大。該患者隨后行超聲引導下頸部淋巴結(jié)活檢，證實為甲狀腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)?；颊唠S后行131I治療，RxWBS掃描中頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)未見明確131I攝取。
將病灶按照不同的臨床病理特征分類后進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于短徑＜8mm的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)、短徑≥10mm的頸部側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)、不論短徑大小的遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，直徑＜1cm的淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移灶，68Ga-FAPI的SUVmax要顯著高于18F-FDG。不論病灶是否攝碘、患者是否存在BRAF突變，68Ga-FAPI的SUVmax也都顯著高于18F-FDG。另外，68Ga-FAPI的SUVmax僅在Tg＞30，≤100ng/mL的患者中顯著高于18F-FDG。進一步分析發(fā)現(xiàn)，病灶是否攝碘、頸部淋巴結(jié)病灶短徑、淋巴結(jié)外病灶直徑均會影響68Ga-FAPI的SUVmax。
68Ga-FAPI與18F-FDG診斷準確性評價：基于病灶的診斷準確性評價發(fā)現(xiàn)，在局部復發(fā)及頸部淋巴結(jié)病灶中，68Ga-FAPI PET/CT的敏感性要顯著高于18F-FDG（83% vs 65%，P=0.01），但兩者的診斷特異性相當。對于遠處轉(zhuǎn)移灶而言，68Ga-FAPI敏感性要顯著高于18F-FDG（79% vs 59%，P＜0.001）。受限于入組患者數(shù)量有限，兩種診斷模式的特異性無法評估（表3）。而68Ga-FAPI聯(lián)合18F-FDG后對頸部病變、遠處轉(zhuǎn)移以及TENIS病人中篩查敏感性分別提升到92%（95%CI：84，97）、83%（95%CI：75，89）及72%（95%CI：58，83）。
表3. 68Ga-FAPI與18F-FDG基于病灶的診斷準確性
基于病人的診斷準確性評價結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 18F-FDG在20例患者中共檢測出116個病灶，而68Ga-FAPI則在24例患者中共檢測出152個病灶。絕大多數(shù)病灶為頸部淋巴結(jié)病變。值得注意的是，在7名患者中，18F-FDG比68Ga-FAPI檢測出更多的病灶。其中11個病變(包括頸部、縱隔、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和肺轉(zhuǎn)移)在68Ga-FAPI PET/CT顯示低攝取或輕度攝取（圖6）。盡管68Ga-FAPI比18F-FDG 敏感性高，但兩者不存在統(tǒng)計學差異（96% vs 80%，P=0.13）。與常規(guī)影像學檢查相比，18F-FDG在18/35例患者中發(fā)現(xiàn)額外的病灶，而68Ga-FAPI在22/35例患者中發(fā)現(xiàn)了額外的病灶。
圖6. 50歲男性因甲狀腺乳頭狀癌行甲狀腺癌根治術(shù)及131I消融治療，治療6個月后TSH抑制隨訪中顯示Tg增高，提示生化反應不全。18F-FDG PET/CT示縱隔淋巴結(jié)伴代謝增高。而該病灶在68Ga-FAPI PET/CT上無放射性攝取。
總結(jié)
該研究首次在mDTC患者中評估了68Ga-FAPI PET/CT的臨床診斷效能，并與18F-FDG PET/CT進行了頭對頭比較。結(jié)果顯示68Ga-FAPI PET/CT在mDTC病灶檢出方面優(yōu)于18F-FDG PET/CT，尤其是頸部淋巴結(jié)及肺部轉(zhuǎn)移灶。此外，針對RAIR-DTC病灶，68Ga-FAPI PET/CT的診斷靈敏度同樣優(yōu)于常規(guī)18F-FDG PET/CT。因此，利用治療性核素177Lu標記的FAPI有望成為一種新的臨床治療方案應用于RAIR-DTC患者，為基于在體分子影像評估指導下的精準靶向治療提供了可能。
作者風采
通訊作者
陳皓鋆，廈門大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科副主任醫(yī)師，福建省杰青，全國青年崗位能手，福建省衛(wèi)生健康中青年領(lǐng)軍人才?，F(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學分會青年委員、中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會淋巴瘤PET/CT學組委員。研究方向為腫瘤核醫(yī)學分子影像與核素診療一體化。近3年以通訊/第一作者在影像醫(yī)學核醫(yī)學領(lǐng)域頂級期刊《Radiology》、《J Nucl Med》、及《Eur J Nucl Med Mol Imaging》發(fā)表研究論著20余篇。作為項目負責人主持國家自然科學基金項目2項，主持福建省中青年重大科研項目1項，作為主要研究者牽頭臨床研究6項，并獲福建省杰出青年科學基金資助；2020年獲中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會“希望之星”獎。研究成果在2021-2022連續(xù)2次榮獲歐洲核醫(yī)學會（EANM）會刊《Eur J Nucl Med Mol Imaging》“年度最佳論文獎”，北美核醫(yī)學與分子影像學會（SNMMI）青年專家委員會“臨床研究獎”第1名、SNMMI全球“最受矚目”青年科學家獎（Ones to Watch, TOP 30）、SNMMI“國際最佳摘要獎”（2次），亞洲分子影像學會（FASMI）“青年科學家獎”等國際獎項。獲福建省抗癌協(xié)會科技進步獎1項（二等獎）、廈門市科技進步獎2項（三等獎）。
第一作者
付浩，主治醫(yī)師，福建省“海納百川”高層次人才，中國醫(yī)藥教育協(xié)會核醫(yī)學專業(yè)委員會委員，2020年畢業(yè)于上海交通大學醫(yī)學院，獲得醫(yī)學博士學位，先后師從核醫(yī)學領(lǐng)域著名專家吳華教授，甲狀腺癌診療領(lǐng)域著名專家陳立波教授。主攻碘難治性甲狀腺癌分化治療、碘難治性甲狀腺癌靶向治療、甲狀腺癌碘-131治療，腫瘤核素診療一體化。2021年獲批國家自然科學基金青年項目，2020年獲批廈門市醫(yī)療衛(wèi)生指導項目，參與多項國家自然科學基金面上項目。以第一作者身份在《Radiology》、《Endocrine-Related Cancer》、《Clinical Nuclear Medicine》、《Molecular Therapy Oncolytics》等多個雜志發(fā)表SCI論文13篇
科室簡介：
廈門大學附屬第一醫(yī)院是一所集醫(yī)、教、研、預防為一體，福建省規(guī)模最大的綜合性三級甲等醫(yī)院。核醫(yī)學科是省、市重點臨床?？疲}南PET中心是閩西南地區(qū)最早建立PET/CT研究與應用中心，為全國首家《全國腫瘤分子影像一站式診斷技術(shù)培訓基地》，并擁有放射性藥品IV類許可證。參編了全國高等醫(yī)藥院校本科生、七年制、八年制及研究生核醫(yī)學規(guī)劃教材，近5年來獲11項國家自然科學基金項目（5項面上項目，6項青年項目），在核醫(yī)學頂刊Radiology、JNM、EJNMMI發(fā)表多篇高水平研究成果，對提高本地區(qū)醫(yī)療診療水平做出了積極的貢獻。PET中心于建立之初引進了Discovery STE 和回旋加速器，于2018年新引進GE Discovery MI 全息數(shù)字PET/CT。
