廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科團(tuán)隊(duì)與廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院團(tuán)隊(duì)在《Sci China Life Sci》（JCR Q1區(qū)，IF=10.42）發(fā)表了題為“Identification of serum metabolites enhancing inflammatory responses in COVID-19”的研究論著。該研究首次證實(shí)新冠患者血清代謝產(chǎn)物通過激活NFκB信號(hào)通路誘發(fā)炎癥反應(yīng)。廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科王占祥教授為通訊作者，張炳長博士和弓凱博士為該項(xiàng)工作的共同第一作者。

1、研究背景介紹

由SARS-CoV-2感染引發(fā)的新冠肺炎給全球公共衛(wèi)生帶來巨大挑戰(zhàn)，導(dǎo)致重大人員傷亡。

目前，大量的研究表明免疫病理損傷，尤其是以高水平的外周細(xì)胞因子等分泌為特征的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是導(dǎo)致新冠感染者死亡的罪魁禍?zhǔn)住?/span>然而，導(dǎo)致這種強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的分子機(jī)制仍不清楚。因此，闡明新冠感染背景下細(xì)胞因子風(fēng)暴的特征及產(chǎn)生的具體機(jī)理并在此基礎(chǔ)上發(fā)展有效的治療手段已經(jīng)變得刻不容緩。

2、研究思路與方法

本研究聚焦于探討血清代謝產(chǎn)物改變與細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)性。對(duì)新冠患者從入院到出院及出院后兩周與四周血清進(jìn)行連續(xù)采樣，利用HPLC-MS, GC-MS and CE-MS (all targeted)對(duì)血清樣本中極性代謝產(chǎn)物和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)并分析。通過體外細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)有變化代謝產(chǎn)物與炎癥反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行探索。

3、結(jié)果

共收集來自30位健康人群和48位新冠患者（含9例重癥患者）合計(jì)238份血清樣本。

利用HPLC-MS、GC-MS和CE-MS對(duì)血清樣本極性代謝產(chǎn)物和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析。共檢測(cè)到1035個(gè)代謝產(chǎn)物（593極性代謝產(chǎn)物和442脂質(zhì)代謝產(chǎn)物)，共607個(gè)代謝產(chǎn)物表達(dá)水平發(fā)生變化(308極性代謝產(chǎn)物和299 脂質(zhì)代謝產(chǎn)物)。

KEGG富集分析顯示許多氨基酸代謝途徑發(fā)生顯著改變，主成分分析（PCA）結(jié)果顯示健康人群和新冠患者的極性小分子代謝物被分成兩個(gè)簇。

對(duì)308種極性小分子代謝產(chǎn)物進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)agmatine、 putrescine和2-quinolinecarboxylate激活小鼠胚胎成纖維細(xì)胞和小鼠原代巨噬細(xì)胞NF-κB通路。

小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)代謝產(chǎn)物Agmatine、putrescine和2-QC激活胃腸道、肝、肺、腎臟和心臟等多種組織的NF-κB通路。促進(jìn)IL-10、IL-17A、TNF、IFNγ、IL-6、IL-4和IL-2等細(xì)胞因子釋放。

總結(jié)

本研究我們利用靶向串聯(lián)質(zhì)譜分析不同時(shí)間階段新冠患者的血清代謝組和脂質(zhì)組，發(fā)現(xiàn)611種(1039種)代謝物在新冠患者中顯著改變。其中，agmatine和putrescine兩種代謝物在患者血清中升高明顯；2-QC在感染新冠早期升高而后趨于穩(wěn)定。當(dāng)在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)這3種代謝物可以激活NF-κB通路，而NF-κB通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用。重要的是，當(dāng)野生型小鼠服用這些代謝物時(shí)，它們都能引起TNF和IL-6水平的強(qiáng)烈升高，但在缺乏NF-κB的小鼠中則不會(huì)。有趣的是，這些代謝物對(duì)干擾素調(diào)節(jié)因子(IRFs)的激活幾乎沒有影響，IRFs用于產(chǎn)生用于抗病毒防御的I型干擾素(IFNs)。本項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)表明，新冠病毒感染引起的循環(huán)代謝物可能作為效應(yīng)物引發(fā)特殊的全身炎癥反應(yīng)，在干擾素的有限誘導(dǎo)下表現(xiàn)出強(qiáng)烈的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。我們的研究可能為開發(fā)緩解新冠患者炎癥的藥物提供理論依據(jù)。

作者風(fēng)采

通訊作者

王占祥，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，中國醫(yī)療行業(yè)最高獎(jiǎng)“中國醫(yī)師獎(jiǎng)”獲得者，國務(wù)院特殊津貼專家。

從事臨床醫(yī)學(xué)研究與疾病救治工作近40年，曾留學(xué)日本，多次到美國哈佛大學(xué)，英國牛津大學(xué)等國際知名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行交流訪問，先后獲得福建省優(yōu)秀歸國人員，福建省突出貢獻(xiàn)中青年專家，入選福建省新世紀(jì)百千萬人才工程。他是廈門市重點(diǎn)引進(jìn)留學(xué)歸國人才，廈門市杰出科技人才，廈門市領(lǐng)軍人才，首屆廈門市醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人，廈門市腦科中心學(xué)科帶頭人，2022年被評(píng)為廈門經(jīng)濟(jì)特區(qū)建設(shè)40周年創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人物，廈門市科學(xué)技術(shù)重大貢獻(xiàn)獎(jiǎng)獲得者。

現(xiàn)任廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院院長，新冠肺炎定點(diǎn)救治醫(yī)院院長，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)學(xué)中心福建分中心主任，福建省腦科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，福建省神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷與精準(zhǔn)治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，廈門大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系主任。

王占祥是我國知名的神經(jīng)外科專家和學(xué)科帶頭人，先后主持國家自然科學(xué)基金、國際交流課題、新冠應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目，以及福建省和廈門市醫(yī)療衛(wèi)生重點(diǎn)項(xiàng)目等20余個(gè)項(xiàng)目。在 STTT， JCI， Nat Commun 等Top期刊發(fā)表論文 280 余篇（SCI 收錄 80 篇），參編參譯專著 12 部，參與臨床救治指南和專家共識(shí)12項(xiàng)，獲批實(shí)用新型專利 8 項(xiàng)，獲軍隊(duì)、省、市級(jí)科技獎(jiǎng)勵(lì)11項(xiàng)。指導(dǎo)了福建省神經(jīng)外科專業(yè)第一位博士后，目前已指導(dǎo)博士后 7 位，培養(yǎng)博、碩士研究生 63 人。

第一作者

張炳長，博士，神經(jīng)外科助理研究員。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)，參與4項(xiàng)科學(xué)基金，包括自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)，省市新冠應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目各1項(xiàng)。在《Signal Transduct Target Ther》、《Sci China Life Sci》、《Cell Death and Disease》多個(gè)雜志發(fā)表SCI論文十余篇。

弓凱，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部外科學(xué)博士（本碩博連讀） ， 神經(jīng)外科副主任醫(yī)師， 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院計(jì)算機(jī)中心副主任、 醫(yī)療大數(shù)據(jù)中心主任、廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院同安院區(qū)（廈門市第三醫(yī)院） 信息辦主任。以第一作者/通訊作者在《J Med Internet Res》，《Sci China Life Sci》等多個(gè)雜志發(fā)表SCI論文十余篇。獲廈門市科技進(jìn)步獎(jiǎng)1項(xiàng)（一等獎(jiǎng)）。

科室介紹

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，是廈門地區(qū)最早創(chuàng)建的專業(yè)學(xué)科，于2017年評(píng)為省級(jí)臨床重點(diǎn)專科。科室40余年來為閩南地區(qū)培養(yǎng)了一大批神經(jīng)外科專業(yè)技術(shù)人才，經(jīng)過幾代人的不懈努力，現(xiàn)已發(fā)展成為一個(gè)人才梯隊(duì)合理、專業(yè)結(jié)構(gòu)齊全，醫(yī)療、教學(xué)、科研三位一體的神經(jīng)外科治療中心。先后開展了全國第一例腦積水后巨顱畸形顱腔重建手術(shù)，創(chuàng)建了福建省第一個(gè)腦起搏器植入治療中心。近年來，科室承擔(dān)國家、省、市級(jí)課題24項(xiàng)；獲得省部級(jí)以上科技進(jìn)步獎(jiǎng)10項(xiàng)；在國內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文200余篇，其中SCI收錄100余篇，主編及參編神經(jīng)外科專著12部。