干燥綜合征（Sj?gren's Disease, SjD）是一種慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺體（如唾液腺、淚腺），導(dǎo)致腺體功能障礙和進(jìn)行性組織破壞，臨床表現(xiàn)為口干、眼干以及多系統(tǒng)損傷^[1]。廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科石桂秀、劉源團(tuán)隊(duì)聚焦于干燥綜合征驅(qū)動(dòng)因素、免疫病理損傷及系統(tǒng)受累機(jī)制進(jìn)行深入研究，多篇研究?jī)?nèi)容入選于2025年6月11-14日西班牙巴塞羅那舉行的歐洲風(fēng)濕病學(xué)大會(huì)EULAR 2025 口頭報(bào)告及壁報(bào)展示。

1、全唾液病毒組分析揭示Vientovirus分子模擬SSA/Ro52在干燥綜合征中的作用

Salivary virome alterations in Si?gren's disease contribute to immune homeostasis disruption by molecular mimicry

作者：張昕瑋，李艷，覃揚(yáng)，石桂秀，劉源

研究背景

病毒在多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中被認(rèn)為扮演重要角色^[2-4]，但SjD中病毒組的具體變化及其作用機(jī)制尚不清楚，尤其是口腔病毒組與SjD的關(guān)系，此前研究較少。本研究旨在通過全病毒組測(cè)序技術(shù)，全面分析SjD患者和健康對(duì)照者（HC）唾液中的病毒組差異，重點(diǎn)關(guān)注病毒組變化與疾病活動(dòng)度的關(guān)聯(lián)，并探討特定病毒（如Vientovirus）在觸發(fā)自身免疫反應(yīng)中的潛在作用。

核心發(fā)現(xiàn)

本研究系統(tǒng)揭示了唾液中的病毒在干燥綜合征（SjD）發(fā)生發(fā)展中的潛在致病作用及其生物學(xué)機(jī)制。首先，通過對(duì)干燥綜合征患者唾液樣本與健康對(duì)照的宏病毒組測(cè)序分析，我們發(fā)現(xiàn)SjD患者的唾液病毒群落多樣性顯著改變，尤其在高疾病活動(dòng)度（ESSDAI≥14）患者中表現(xiàn)更為顯著?；颊邩颖局?，噬菌體Siphoviridae家族的豐度顯著升高，而多種真核病毒（如Vientovirus、Epstein-Barr virus (EBV)、Tomato mosaic virus）檢出率和豐度均較對(duì)照組明顯增加，提示唾液病毒組紊亂可能與SjD的病理進(jìn)程密切相關(guān)。

進(jìn)一步的功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)聚焦于Vientovirus這一新近發(fā)現(xiàn)的環(huán)狀單鏈DNA病毒。通過蛋白序列比對(duì)分析，我們發(fā)現(xiàn)Vientovirus的衣殼蛋白與SjD標(biāo)志性自身抗原SSA/Ro-52肽段具有相似性，提示其可能通過分子模擬機(jī)制誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，我們合成了Vientovirus模擬肽，并進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，模擬肽免疫的小鼠可產(chǎn)生抗SSA/Ro-52抗體，導(dǎo)致淚腺組織損傷、局部淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及免疫復(fù)合物沉積，模擬了SjD患者的典型病理特征。這一結(jié)果首次證實(shí)了Vientovirus可能作為分子模擬源，通過誘導(dǎo)免疫耐受破壞和自身免疫反應(yīng)，參與SjD的發(fā)病過程。

綜上所述，本研究首次系統(tǒng)性地揭示了SjD患者唾液病毒組特征的顯著紊亂現(xiàn)象，并通過功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)提出了Vientovirus通過分子模擬誘發(fā)自身免疫反應(yīng)的新型發(fā)病機(jī)制，同時(shí)驗(yàn)證了病毒組特征作為輔助診斷標(biāo)志物的潛力。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步闡明SjD的病因及發(fā)病機(jī)制提供了全新視角，并為后續(xù)基于病毒組特征的早期篩查和精準(zhǔn)防控策略奠定了基礎(chǔ)。

2、CXCL12/CXCR4在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制及干預(yù)策略中的研究

The Role of CXCL12/CXCR4 in Si?gren's Disease: From Pathogenesis to Potential Therapy

研究背景

干燥綜合征發(fā)病的病理機(jī)制未被完全闡明^[5]，特別是免疫細(xì)胞如何在腺體內(nèi)聚集并形成慢性炎癥微環(huán)境，這一核心問題尚缺乏明確的分子基礎(chǔ)解釋。CXCL12（又稱SDF-1）屬于CXC家族的趨化因子，廣泛參與淋巴器官的形成、免疫細(xì)胞歸巢以及局部微環(huán)境維持^[6]，其受體CXCR4在T、B、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞上表達(dá)。本研究通過臨床樣本、動(dòng)物模型構(gòu)建及阻斷實(shí)驗(yàn)，對(duì)CXCL12及CXCR4在SjD中的表達(dá)模式、致病作用及其作為潛在干預(yù)靶點(diǎn)的可行性進(jìn)行系統(tǒng)性研究。

核心發(fā)現(xiàn)

本研究首先通過對(duì)干燥綜合征患者唇腺活檢和血清樣本的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CXCL12的表達(dá)在患者血清和唇腺活檢組織中顯著升高，且其受體CXCR4在腺體浸潤(rùn)的T、B淋巴細(xì)胞中呈高表達(dá)狀態(tài)，提示CXCL12/CXCR4可能促進(jìn)免疫細(xì)胞趨化至靶組織并形成病理性聚集。在實(shí)驗(yàn)性SjD小鼠模型中，我們觀察到唾液腺和淚腺組織中CXCL12和CXCR4表達(dá)水平顯著升高，且伴隨明顯的異位淋巴樣結(jié)構(gòu)（Ectopic Lymphoid-like Structure，ELS）形成。

為了驗(yàn)證CXCL12/CXCR4在病理過程中的功能作用，我們使用小分子抑制劑AMD3100特異性阻斷CXCR4與CXCL12結(jié)合，結(jié)果顯示AMD3100治療組小鼠唾液腺及淚腺功能顯著恢復(fù)，唾液腺及淚腺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度顯著下降，引流淋巴結(jié)中的生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）比例顯著減少，表明CXCL12/CXCR4軸在SjD唾液腺及淚腺中局部炎癥微環(huán)境維持中起關(guān)鍵作用。而使用編碼CXCL12腺相關(guān)病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）注射小鼠頜下腺誘導(dǎo)SjD模型后，腺體分泌功能顯著下降，唾液腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及腺體結(jié)構(gòu)破壞程度加重。

3、活化的血小板通過 DEFA1 在干燥綜合征患者中促進(jìn)肺纖維化

POS1421 Activated Platelets Promote Pulmonary Fibrosis via DEFA1 in Patients with Siogren's Disease

研究背景

干燥綜合征（SjD）除了侵犯外分泌腺引起口干、眼干等典型癥狀外，也常累及肺臟，導(dǎo)致間質(zhì)性肺病（ILD）^[7]。SjD-ILD 的病理進(jìn)程最終通常演變?yōu)椴豢赡娴姆卫w維化，當(dāng)前臨床缺乏有效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物與針對(duì)性干預(yù)手段^[8]。已有研究提示 IL-6、IL-33等細(xì)胞因予以及中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞可能參與SjD-ILD的免疫炎癥過程，但并不能完全解釋纖維化的持續(xù)性與難治性^[9]。近年來，血小板所具有的免疫調(diào)節(jié)作用逐漸受到重視^[10]。血小板不僅能參與凝血止血，可能還具有促進(jìn)纖維化的作用^[11]。血小板中的顆?？梢詢?chǔ)存大量的生物活性分子，如 TGF-β、5-HT 和PDGF已被證明能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化^[12]，這提示血小板可能是推動(dòng) ILD 發(fā)病和纖維化進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)，但其具體機(jī)制有待深入闡明。

核心發(fā)現(xiàn)

本團(tuán)隊(duì)在前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)：伴有血小板減少的SjD患者，其ILD發(fā)病率顯著低于血小板正常的患者（30.4% vs 54.9%）, 這提示血小板參與SjD-ILD的發(fā)生發(fā)展^[13]?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，我們通過比較 SjD不伴間質(zhì)性肺?。⊿jD-NILD） 與 SjD-ILD 患者的血小板活化水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與SjD-NILD 相比，SjD-ILD 患者的血小板活化標(biāo)志物CD62P 表達(dá)顯著升高，且與平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、以及 TNF-a等指標(biāo)呈正相關(guān)。這一結(jié)果為血小板在SjD-ILD中的“激活”狀態(tài)提供了證據(jù)支持。

為了探索活化血小板是否直接介導(dǎo)肺纖維化，我們構(gòu)建了體外肺成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，分別將 SjD-NILD 和 SjD-ILD 患者的血小板，以及經(jīng)凝血酶活化和未活化的小鼠血小板，分別與人或鼠的肺成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)。結(jié)果顯示，來自 SjD-ILD 患者或被凝血酶激活的血小板，均能顯著誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞表達(dá) α-SMA、Vimentin 及膠原等肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物，提示活化血小板在促進(jìn)纖維化過程中具有關(guān)鍵作用。在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，我們應(yīng)用低分子肝素（LMWH）進(jìn)行血小板治療干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺組織中纖維化程度顯著減輕，膠原表達(dá)下調(diào)。這一結(jié)果證實(shí)血小板治療在肺纖維化防控中的潛在價(jià)值。隨后我們通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，SjD-ILD患者血小板中 DEFA1 蛋白表達(dá)顯著升高，并可在ELISA和Western blotting中得到驗(yàn)證。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DEFA1 刺激肺成纖維細(xì)胞后，可顯著誘導(dǎo)膠原和 Vimentin 表達(dá)增加，提示其在纖維化通路中可能起到“橋梁”作用。

盡管血小板主要功能為止血與凝血，但本研究發(fā)現(xiàn)其在纖維化中亦發(fā)揮關(guān)鍵作用。作為α-防御素家族成員，DEFA1不僅具備免疫調(diào)節(jié)和趨化活性^[14]，本研究證實(shí)其可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化及膠原蛋白表達(dá)，提示DEFA1在自身免疫相關(guān)肺纖維化中的致病機(jī)制及干預(yù)潛力，拓展了血小板在免疫與纖維化中的功能認(rèn)知。

總結(jié)

本團(tuán)隊(duì)分別從干燥綜合征致病的各個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，包括驅(qū)動(dòng)因素、免疫損傷及系統(tǒng)受累機(jī)制進(jìn)行研究，希望隨著研究進(jìn)展，為SjD的早期識(shí)別和診斷提供新的輔助工具，為SjD患者提供更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化的治療方案。

參考文獻(xiàn)

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石桂秀，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師，教授，研究生/博士生導(dǎo)師，廈門市首位醫(yī)藥學(xué)類“雙百”引進(jìn)人才。先后留學(xué)加拿大和美國(guó)，2004年畢業(yè)于加拿大蒙特利爾大學(xué)，獲得博士學(xué)位。2004年至2006年于美國(guó)Trudeau研究院作博士后研究。2007年1月起任美國(guó)德州大學(xué)助理教授。2007年9月被四川大學(xué)華西醫(yī)院一層次引進(jìn)回國(guó)，任四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及風(fēng)濕免疫科教授/博士生導(dǎo)師。2012年至2023年任廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科科主任/科研部主任。中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第六，七，八屆常務(wù)理事，福建省免疫學(xué)會(huì)名譽(yù)理事長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)委員，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)委員，福建省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫分會(huì)副主任委員，廈門市醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫分會(huì)，主任委員。多年來一直從事自身免疫性風(fēng)濕病的臨床與科研工作，主持國(guó)家級(jí)課題9項(xiàng)及多項(xiàng)省市級(jí)課題，近年來以第一作者或通訊作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Annals of the Rheumatic Diseases等雜志上發(fā)表SCI論文100余篇。

劉源，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。中國(guó)免疫學(xué)會(huì)青年委員會(huì)委員，福建省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)常委，福建省免疫學(xué)會(huì)常務(wù)理事，福建省免疫學(xué)會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，福建省醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)委員，美國(guó)梅奧診所、德州大學(xué)埃爾帕索分校訪問學(xué)者。主持國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)、福建省杰青等課題。近年來以第一/通訊作者在Advanced Science、Journal of autoimmunity、Signal Transduction and Targeted Therapy等雜志上發(fā)表SCI論文20余篇。

張昕瑋，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副研究員，助理教授。獲 “福建省級(jí)高層次人才”、“廈門市高層次人才”認(rèn)定，任福建省免疫學(xué)會(huì)青年委員會(huì)常務(wù)委員、福建省免疫學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫專業(yè)委員會(huì)委員。從事系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、原發(fā)性干燥綜合征（pSS）等自身免疫病的發(fā)病機(jī)制研究，主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目，福建省衛(wèi)健委科技計(jì)劃項(xiàng)目中青年骨干人才培養(yǎng)項(xiàng)目等課題，近年來以第一/通訊作者在Signal Transduct Target Ther、Cell Mol Immunol、J Immunol、Arthritis Res Ther等雜志上發(fā)表SCI論文。