近日，《歐洲核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志》（Eur J Nucl Med Mol Imaging，Q1區(qū)，2021 IF=10.057）刊登了來自廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科及腫瘤放療科團(tuán)隊關(guān)于“68Ga-FAPI PET/CT預(yù)測食管癌根治性放化療預(yù)后”的臨床研究。改研究通過PET/CT分子影像的方法為食管癌患者放化療的預(yù)后預(yù)測提供了新方法。論文通訊作者為核醫(yī)學(xué)科陳皓鋆教授，放療科林勤教授。
【研究背景】
食管鱗狀細(xì)胞癌 (ESCC) 是東亞地區(qū)食管癌的主要組織學(xué)亞型，而食管腺癌更常見于西歐和北美地區(qū)。中國患者的人數(shù)占全球 ESCC 患者的一半以上。目前，食管癌根治性切除術(shù)是非轉(zhuǎn)移性ESCC的主要治療手段。然而，50%以上的ESCC患者就診時已是晚期，失去了手術(shù)機(jī)會。對于不可切除和局部晚期的ESCC患者，其治療主要依靠放射治療或放化療聯(lián)合的綜合治療，但總體預(yù)后不良。針對這類患者，準(zhǔn)確判斷預(yù)后或總生存率的指標(biāo)是非常必要的，這將有利于及時優(yōu)化治療策略，提高生存率。
諸多研究顯示臨床腫瘤分期（T分期）和區(qū)域淋巴結(jié)分期（N分期）可以預(yù)測各類非轉(zhuǎn)移性癌癥的臨床預(yù)后。然而，僅僅通過臨床分期的結(jié)果可能并不足以預(yù)測 ESCC 患者的預(yù)后。另有研究報告表明，通過常規(guī)影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測腫瘤治療前后形態(tài)大小的變化，可以早期評估ESCC 患者的治療響應(yīng)，預(yù)測預(yù)后。例如，CT和磁共振成像（MRI）的圖像參數(shù)和紋理特征與接受放化療的患者的預(yù)后具有統(tǒng)計學(xué)顯著相關(guān)性。[18F]FDG PET/CT是一種廣泛用于腫瘤檢測、分期和治療反應(yīng)評估的分子影像技術(shù)。在過去的十年里，大量研究報告了[18F]FDG PET/CT代謝參數(shù)與多種惡性腫瘤臨床預(yù)后之間的關(guān)系，在監(jiān)測治療療效、制定個體化治療方案中發(fā)揮重要的作用。
隨著分子影像技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟，新近研究報告了一種靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白 (FAP) 的新型放射性分子影像探針（FAPI）可應(yīng)用于對多種實體瘤的PET/CT顯像。也有相關(guān)個案報告了FAPI PET/CT 對于ESCC 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及骨/內(nèi)臟遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的檢出方面顯著優(yōu)于 [18F] FDG PET/CT。此外，我們及其他課題組的前期研究證明[68Ga]Ga-FAPI PET/CT 可為食管癌放射治療的靶區(qū)勾畫方案提供補(bǔ)充信息。然而，尚無[68Ga]Ga-FAPI PET/CT 預(yù)測惡行腫瘤預(yù)后價值的研究報告。在本研究中，我們旨在分析[68Ga]Ga-FAPI PET/CT可否預(yù)測食管鱗癌根治性放化療的預(yù)后，為食管癌患者的預(yù)后評估提供依據(jù)。
【研究方法】
回顧性分析本院2019-2020年期間接受根治性放化療且隨訪資料完整的ESCC患者37例。根據(jù)實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn) (RECIST) 1.1 版評估臨床預(yù)后（無進(jìn)展生存期 [PFS]和總生存期 [OS]）。本研究中位隨訪時間為 24 個月（范圍，16-29個月）。隨訪過程中有19 例ESCC患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中18例死于食管癌。
原發(fā)灶GTV測量方法：在原發(fā)灶放射性濃聚區(qū)域范圍內(nèi)以40%SUVmax為閾值，工作站軟件自動勾畫感興趣區(qū)（Region of interest，ROI），并根據(jù)橫斷面、矢狀面、冠狀面3個層面的圖像進(jìn)行手工調(diào)節(jié)，盡量準(zhǔn)確地使各層面原發(fā)灶均包含在ROI內(nèi)，軟件自動計算得出GTVFAPI，單位為cm3。TL-FAPI = GTV x SUVmean。
采用IBM SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料正態(tài)分布通過K-S檢驗（以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示。連續(xù)變量如SUVmax、GTV、TL-FAPI轉(zhuǎn)換為二分類變量進(jìn)行統(tǒng)計分析，利用ROC曲線尋找SUVmax、GTV、TL-FAPI的最佳界值將其分為高值組及低值組。生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，組間生存曲線比較采用Log-rank檢驗，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
【研究結(jié)果】
1. 不同TNM期間FAPI-PET的參數(shù)比較
FAPI-PET參數(shù)（SUVmax-FAPI: 最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值; GTVFAPI: FAPI陽性腫瘤的大體體積; TL-FAPI: FAPI陽性總累積病灶，TL-FAPI = SUVmean × GTVFAPI）的定量分析結(jié)果顯示，不同T分期患者間的FAPI-PET參數(shù)具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（圖1）。例如，T4期患者的多個FAPI-PET 參數(shù)顯著高于T2/T3期患者：SUVmax-FAPI (17.6 ± 5.7 vs. 13.3 ± 4.9, P = 0.009)、GTVFAPI (46.0 ± 34.7 cm3 vs. 14.7 ± 10.1 cm3，P < 0.001）和 TL-FAPI（444.2 ± 315.7 g vs. 118.7 ± 92.1 g，P < 0.001）。然而，不同N分期患者間的PET參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。
圖 1. T2/T3腫瘤與T4腫瘤間SUVmax-FAPI (A)、GTVFAPI (B)和TL-FAPI (C) 的差異。
2. FAPI-PET參數(shù)與臨床預(yù)后之間的相關(guān)性分析
通過ROC曲線計算GTVFAPI和TL-FAPI 預(yù)測 PFS 的最佳cut-off值。GTVFAPI 和 TL-FAPI的最佳cut-off值分別為33.9 cm3（ROC 曲線下面積 [AUC] = 0.737；P = 0.019）和226.7g（AUC = 0.726；P = 0.025）（圖 2A-B）。隨后通過ROC曲線計算GTVFAPI和TL-FAPI預(yù)測OS的最佳cut-off值，其最佳cut-off值與預(yù)測PFS值的cut-off值相同。GTVFAPI和TL-FAPI 的 AUC 值均 > 0.75（圖 2C-D）。然而，根據(jù)SUVmax計算出的最佳cut-off值與PFS（SUVmax = 13.4；AUC = 0.609；P = 0.282）或OS（SUVmax = 18.2；AUC = 0.630；P = 0.196）均無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。
GTVFAPI ≤ 33.9 cm3 的ESCC患者較 GTVFAPI > 33.9 cm3 患者具有更好的 PFS（圖 3A，P = 0.005）。同樣，以最佳TL-FAPI的cut-off值（226.7g）為界，兩組患者間的PFS存在統(tǒng)計學(xué)差異（P < 0.001，圖 3B）。圖 3C-D顯示了GTVFAPI和TL-FAPI在OS預(yù)測中的Kaplan-Meier生存曲線。這些PET參數(shù)與患者的OS呈負(fù)相關(guān)。例如， GTVFAPI高值組（>33.9 cm3 , n=9）的1年生存率顯著高于GTVFAPI低值組（GTV≤33.9 cm3，n=25），兩組的OS生存曲線具有統(tǒng)計學(xué)差異（80% vs. 22%，P < 0.001）。具有代表性的baseline PET/CT和治療后follow-up CT圖像如圖4所示。
圖 2. 與無進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)GTVFAPI (A) 和TL-FAPI (B)最佳界值的ROC曲線。 與總生存期（OS）相關(guān)GTVFAPI (C) 和 TL-FAPI (D) 最佳界值的ROC曲線。
圖 3. 根據(jù)GTVFAPI (A) 和 TL-FAPI (B) 分組的無進(jìn)展生存期（PFS）的 Kaplan-Meier 曲線。 根據(jù)GTVFAPI (C) 和 TL-FAPI (D) 分組的總生存期（OS）的Kaplan-Meier 曲線。
圖 4. (A) 男，62 歲，ESCC初診患者，接受PET/CT進(jìn)行腫瘤分期。 [68Ga]Ga-FAPI PET/CT (GTVFAPI) 計算基線GTV為17.1 cm3 (<33.9 cm3)。隨訪增強(qiáng) CT（治療后1個月）判定為部分緩解（PR）。該患者的總生存期為29個月（生存，隨訪中）。(B) 男，52 歲，ESCC初診患者，接受PET/CT進(jìn)行腫瘤分期?；€GTV-FAPI為43.3 cm3 (>33.9 cm3)。隨訪增強(qiáng)CT判定為疾病穩(wěn)定（SD）。該患者的總生存期為11個月。
3. 食管癌的單變量和多變量分析
單變量分析顯示，PFS 與 T 分期、N 分期、GTVFAPI 和 TL-FAPI 相關(guān)，而 OS 與 T分 期、GTVFAPI 和 TL-FAPI 相關(guān)，但與 N 分期無關(guān)（表 1）。在多變量分析中，只有 GTVFAPI 是 PFS（HR，5.76；95% CI，2.13-15.57，P = 0.001）和 OS（HR，4.96；95% CI，2.55–18.79, P = 0.001）的獨立預(yù)后因素。
表1. 用于預(yù)測無進(jìn)展生存期和總生存期 Cox 回歸模型的單變量分析
結(jié)論： 對于不可切除的晚期食管癌患者來說，治療前基線[68Ga]Ga-FAPI PET/CT原發(fā)灶GTVFAPI、TL-FAPI對判斷其接受根治性放化療的預(yù)后具有一定預(yù)測價值。高GTVFAPI、高TL-FAPI的患者預(yù)后較差，GTVFAPI可用作接受根治性放化療ESCC 患者臨床PFS和OS的獨立預(yù)后因素。因此，治療前可根據(jù)這些參數(shù)對患者進(jìn)行危險分層，從而制定個體化治療方案來改善預(yù)后。未來尚需更大樣本和更長觀察期的進(jìn)一步研究。
原文地址：https://doi.org/10.1007/s00259-022-05989-1
作者風(fēng)采
通訊作者 陳皓鋆
陳皓鋆，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科及閩南PET中心副主任醫(yī)師，現(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學(xué)分會青年委員，中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會淋巴瘤PET/CT工作委員會委員。榮獲福建省杰出青年基金資助、全國青年崗位能手、福建省衛(wèi)生健康中青年領(lǐng)軍人才、廈門市青年雙百人才、中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會“希望之星”獎；曾獲北美核醫(yī)學(xué)會（SNMMI）最受矚目“青年科學(xué)家獎”（Ones to Watch, 全球30名）、SNMMI“臨床研究獎”第1名；歐洲核醫(yī)學(xué)會（EANM）“年度最佳論文獎”，亞洲分子影像學(xué)會（FASMI）“青年科學(xué)家”獎等多項國際重要獎項。主持國家自然科學(xué)基金項目2項、福建省中青年重大項目1項；近5年以第一/通訊作者在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域頂刊Radiology、J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol Imaging發(fā)表研究論文25余篇，以第一完成人獲廈門市科技進(jìn)步獎1項。
通訊作者 林勤
林勤，主任醫(yī)師，廈門大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院黨委副書記。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會委員，福建省醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會副主任委員，福建省抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會副主任委員，廈門市醫(yī)學(xué)會腫瘤放療分會主任委員。任《中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志》等多種期刊編委。美國得克薩斯大學(xué)M.D. Anderson 癌癥中心訪問學(xué)者，美國Duke University訪問學(xué)者。主持或已主持國家自然科學(xué)基金、福建省衛(wèi)生廳、廈門市科技局及全國多中心前瞻性臨床研究廈門分中心等多項課題。研究內(nèi)容多次在美國國際放射腫瘤學(xué)年會上壁報交流。近五年以通訊作者在Eur J Nucl Med Mol Imaging、Radiotherapy & Oncology、Theranostics、中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志等期刊發(fā)表研究論著20余篇。主要研究方向：分子影像引導(dǎo)下的鼻咽癌、肺癌、肝癌等領(lǐng)域的腫瘤精確放療以及SBRT（立體定向低分割放射治療）。
第一作者 趙亮
趙亮，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤學(xué)博士研究生在讀，導(dǎo)師林勤教授和陳皓鋆副主任醫(yī)師，研究方向為分子影像引導(dǎo)下腫瘤診療一體化，第一作者（含共一）發(fā)表SCI論著15篇，中文核心論文1篇。曾獲國家獎學(xué)金、廈門大學(xué)本棟獎學(xué)金和唐立新獎學(xué)金。
共同一作 逄一臻
廈門大學(xué)2021級博士研究生，中共黨員，曾獲廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院“優(yōu)秀團(tuán)員”，廈門大學(xué)“三好學(xué)生”、廈門大學(xué)“優(yōu)秀畢業(yè)生”、廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院“遠(yuǎn)思獎學(xué)金”、廈門大學(xué)“鷺燕獎學(xué)金”、廈門大學(xué)校慶獎學(xué)金“本棟獎學(xué)金”、研究生“國家獎學(xué)金”等榮譽(yù)。以第一或共同第一作者在Radiology、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Clin Nucl Med等國際一流期刊發(fā)表多篇SCI期刊論文。
共同一作 陳珊宇
陳珊宇，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤放射治療科副主任醫(yī)師，畢業(yè)于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，2011年中山大學(xué)腫瘤防治中心進(jìn)修腫瘤放療專業(yè)。畢業(yè)后至今一直從事腫瘤放射治療專業(yè)?，F(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會放射腫瘤治療醫(yī)師分會食管癌放療組委員；福建省抗癌協(xié)會放射腫瘤專業(yè)委員會營養(yǎng)組委員；福建省抗癌協(xié)會第一屆腫瘤科普專業(yè)委員會委員；福建省醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會第二屆委員會青年委員會委員；福建省醫(yī)學(xué)會放射治療學(xué)分會胸部放射治療學(xué)委員。能嫻熟處理頭頸部，胸部，腹部等各種惡性腫瘤。已在專業(yè)期刊發(fā)表多篇專業(yè)論著。
