近期，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院寧萬山副研究員聯(lián)合中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院團隊，在國際心血管領(lǐng)域頂級期刊《Circulation Research》（中科院一區(qū)，IF=16.5）發(fā)表了題為“Lactylation of HADHA Promotes Sepsis-Induced Myocardial Depression”的重要研究成果。該研究首次深度融合多組學(xué)技術(shù)和人工智能算法系統(tǒng)闡明了蛋白質(zhì)乳酸化修飾在膿毒癥心肌功能障礙（Sepsis-induced Myocardial Depression, SIMD）中的關(guān)鍵作用，并創(chuàng)新性地應(yīng)用人工智能技術(shù)解析了這一復(fù)雜病理過程的分子機制，為臨床診治提供了新思路。

1. AI模型驅(qū)動的“乳酸化圖譜”繪制，解析膿毒癥心肌的復(fù)雜信號

膿毒癥作為一種由感染引起的危及生命的全身性炎癥反應(yīng)，是全球重癥監(jiān)護(hù)病房中的主要挑戰(zhàn)之一。其中，SIMD是導(dǎo)致患者死亡率升高的關(guān)鍵因素。膿毒癥的發(fā)生伴隨著體內(nèi)乳酸水平的急劇升高，這不僅是組織缺氧的標(biāo)志，更可能通過“乳酸化”（Lactylation）這一蛋白質(zhì)翻譯后修飾，深刻影響細(xì)胞功能。本研究聚焦于SIMD，旨在探索乳酸化修飾在其中的作用。

在此過程中，人工智能技術(shù)發(fā)揮了核心作用。研究團隊利用先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)獲取了海量的蛋白質(zhì)組學(xué)和乳酸化組學(xué)數(shù)據(jù)，隨后，通過構(gòu)建和應(yīng)用基于多特征混合學(xué)習(xí)和蛋白質(zhì)語言模型（PLM）的預(yù)測框架（pFKla），成功繪制了膿毒癥心肌中的蛋白質(zhì)乳酸化“圖譜”。這項工作不僅識別了大量在疾病狀態(tài)下發(fā)生改變的乳酸化位點，更重要的是，AI模型能夠從復(fù)雜的蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)信息中，預(yù)測出功能性的乳酸化位點，從而將研究的焦點精準(zhǔn)定位到三功能酶亞基α（HADHA）的關(guān)鍵位點——K166和K728。

研究流程

2. HADHA的“乳酸化”：AI預(yù)測與實驗驗證揭示能量代謝失衡

HADHA是脂肪酸氧化（FAO）通路中的關(guān)鍵酶，而FAO是心臟主要的能量來源。研究發(fā)現(xiàn)，HADHA的K166和K728位點的乳酸化會抑制HADHA的活性，導(dǎo)致線粒體功能紊亂、ATP生成減少，從而引發(fā)能量代謝失衡，最終削弱心肌細(xì)胞的收縮力，導(dǎo)致心功能下降。

人工智能在預(yù)測功能位點方面展現(xiàn)了卓越的性能。研究團隊開發(fā)的pFKla模型，通過整合多種特征和先進(jìn)的深度學(xué)習(xí)算法，在區(qū)分功能性乳酸化位點方面取得了顯著的準(zhǔn)確性（AUC高達(dá)0.896），遠(yuǎn)超單一特征模型。該模型精準(zhǔn)預(yù)測HADHA的K166和K728位點為功能性位點，并得到了后續(xù)實驗的有力證實。體內(nèi)外實驗均表明，通過基因工程手段（如突變K166和K728位點為精氨酸，阻止乳酸化）可以顯著恢復(fù)HADHA的活性，提高ATP水平，改善心肌細(xì)胞收縮功能。

pFKla模型的框架和性能評估

3. 機制探索與治療潛力：AI助力理解調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與開發(fā)新策略

為了進(jìn)一步探究HADHA乳酸化的調(diào)控機制，研究團隊利用AI技術(shù)對轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析。通過對大量基因和代謝物的變化進(jìn)行整合分析，AI模型幫助識別了與HADHA乳酸化相關(guān)的關(guān)鍵信號通路，如鈣信號通路、cGMP-PKG信號通路以及多種能量代謝通路。這些分析結(jié)果為理解乳酸化如何影響心肌功能提供了更全面的視角。

同時，研究還發(fā)現(xiàn)Sirtuin 1 (Sirt1)和Sirtuin 3 (Sirt3) 這兩種酶能夠調(diào)控HADHA的乳酸化。AI在預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用和通路分析中的應(yīng)用，加速了對這一復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解。最終，研究團隊通過基因工程手段（如構(gòu)建HADHA的K166R/K728R突變體并遞送到動物模型），成功降低了HADHA的乳酸化水平，顯著改善了膿毒癥引起的心肌功能障礙。

研究核心發(fā)現(xiàn)和機制總結(jié)

4. 研究意義與未來展望

本研究首次系統(tǒng)地闡明了蛋白質(zhì)乳酸化在膿毒癥心肌功能障礙中的關(guān)鍵作用，揭示了HADHA的乳酸化是導(dǎo)致能量代謝紊亂和心功能障礙的重要原因。尤其值得一提的是，人工智能技術(shù)的深度融合，極大地提升了研究的效率和深度，使得從海量數(shù)據(jù)中挖掘出關(guān)鍵生物標(biāo)志物和調(diào)控機制成為可能。研究發(fā)現(xiàn)的Sirt1/Sirt3-HADHA乳酸化軸，以及靶向HADHA乳酸化位點的治療策略，為理解和治療這一危重疾病提供了全新的視角和潛在的臨床應(yīng)用前景。

本研究獲得了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金項目、福建省衛(wèi)生健康中青年骨干人才培養(yǎng)項目和遼寧省科學(xué)技術(shù)重大專項等多項項目的資助。中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院楊妮、廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院寧萬山、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院劉春峰為本論文的共同通訊作者；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院張鐵凝為本論文的第一作者。

寧萬山，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院副研究員，福建省高層次人才、廈門市高層次人才和廈門市“青鷺英才”優(yōu)培計劃引進(jìn)人才。近年來，以第一/通訊作者身份在Immunity、Nature Biomedical Engineering、National Science Review、Nucleic Acids Research、Circulation Research、Theranostics和Cardiovascular Diabetology等高水平國際期刊發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文21篇，獲授權(quán)發(fā)明專利13項，軟件著作權(quán)2項。主持國家級項目3項，主持福建省項目1項，參與多項國家科技部重點研發(fā)計劃項目。