在本月初，藥學領(lǐng)域頂級期刊 J Control Release封面刊登了本院核醫(yī)學科黃勁雄主任團隊關(guān)于放射性碘標記FAP靶向探針的相關(guān)研究成果，為IPBA修飾探針工具箱再添新成員。
成纖維激活蛋白（FAP）作為癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs）中具有代表性的生物標志物，在以組織重塑為特征的疾病損傷或者癌癥中過表達，是非常有前景的診療靶點。而目前，血液清除快，腫瘤滯留相對不足等缺點阻礙了FAP靶向放射性探針在核醫(yī)學領(lǐng)域的應用。因此如何改善放射性標記探針的藥動學性質(zhì)，提高腫瘤攝取，減少非靶器官滯留，成為該領(lǐng)域亟待解決的問題。
放射性碘擁有著獨特優(yōu)勢，其同位素種類較多（I-123、I-124、I-125、I-131等），而有關(guān)放射性碘標記 FAPI 的報道較少。開發(fā)此類探針不但要克服體內(nèi)不穩(wěn)定而產(chǎn)生的脫碘問題，還需要具備較好的藥代動力學性質(zhì)。將白蛋白親和基團IPBA引入放射性配體已被證明是增強腫瘤攝取和延長放射性藥物滯留的有效策略。課題組之前的工作已報道了關(guān)于IPBA結(jié)構(gòu)修飾的FAP靶向放射性示蹤劑的相關(guān)研究，其體現(xiàn)出更持久的血液循環(huán)及更高的腫瘤攝?。ㄏ嚓P(guān)文獻1）。而由于IPBA 部分的獨特特征，使其能夠很方便地被用于開發(fā)新型放射性碘標記FAP靶向衍生物，同時擁有體內(nèi)白蛋白親和特性。
基于此，該研究旨在開發(fā)一種標記方法簡單、特異性高、藥代動力學效果優(yōu)良的FAP靶向探針，實現(xiàn)癌癥早期診斷和治療。通過偶聯(lián)FAP靶向基團、4-（對碘苯基）丁酸（IPBA）以及親水片段，設(shè)計合成了四種新型的FAP靶向放射性碘標記探針[131I]IPB-FAPI、[131I]IPB-FAPI-A1、[131I]IPB-FAPI-A3和 [131I]FSDD3I。所得到的四種探針在生理鹽水和血清中均能保持良好的穩(wěn)定性。親水性的天冬氨酸連接子和DOTA的修飾讓FAPI探針[131I]FSDD3I水溶性得到極大程度的改善（LogD值從IPB-FAPI的1.95逐步改善到[131I]FSDD3I的-2.05）。四個FAPI探針對FAP蛋白親和力都在納摩爾級別（IC50值為4.84 nM~11.5 nM），而對人血清白蛋白親和力都在微摩爾級別（Kd值為2.81 μM~ 8.21 μM）。
通過SPECT 顯像和生物分布測定放射性示蹤劑在FAP 陽性HT-1080 荷瘤小鼠體內(nèi)的藥代動力學。[131I]IPB-FAPI-A1和[131I]IPB-FAPI-A3雖然提高了親水性，但探針大部分經(jīng)過肝腸代謝使腫瘤攝取降低。[131I]FSDD3I在注射后1 h快速靶向腫瘤，在腫瘤中蓄積達28.95±4.64%ID/g，在注射后4 h進一步達到峰值。且該探針在非靶部位本底較低，因此在SPECT 成像中具有良好的靶與非靶比。在后續(xù)靶向放射性治療中，與生理鹽水組相比，[131I]FSDD3I組顯著抑制了腫瘤生長，延長了中位生存期，并且具有較好的生物安全性。
綜上所述，[131I]FSDD3I表現(xiàn)出優(yōu)越的藥代動力學特性和腫瘤攝取，基于該探針的腫瘤診療研究具有創(chuàng)新意義和轉(zhuǎn)化潛力。
